DSA Faculty
API
← к списку преподавателей

Ефремов Роман Гербертович

Московский институт электроники и математики им. А.Н. Тихонова

Профиль на hse.ru ↗ тел.: +7 (495) 916-88-76 | 15129 | +7 (903) 743-16-56
Публикаций
127
Языков
2
Наград
5
Конференций
3
Профиль Публикации (127) Курсы (4)

Профессиональные интересы

Вычислительная биологиякомпьютерная биологиямолекулярное моделированиеструктура и динамика биомолекулбиофизика

Должности

  • Профессор — Московский институт электроники и математики им. А.Н. Тихонова, Департамент прикладной математики

Био

  • · Начал работать в НИУ ВШЭ в 2013 году.
  • · Научно-педагогический стаж: 42 года.

Образование

  • 2007 · Ученое звание: Профессор
  • 2000 · Доктор физико-математических наук
  • 1986 · Кандидат физико-математических наук
  • 1983 · Специалитет: Московский инженерно-физический институт, специальность «Дозиметрия и защита», квалификация «Инженер-физик»

Награды и поощрения

  • · Участие в научных советах и обществах: член Ученого Совета ИБХ РАН; член трех специализированных диссертационных советов (ИБХ РАН, МГУ, ГУ НИИ БМХ РАМН); член Американского химического общества; член Биофизического общества (США).
  • · Надбавка за публикацию в журнале из Списка А (и приравненном к нему научном издании) (2025–2026, 2024–2025, 2023–2024)
  • · Надбавка за публикацию в международном рецензируемом научном издании (2022–2023, 2021–2022, 2019–2021)
  • · Надбавка за статью в зарубежном рецензируемом журнале (2014–2016)
  • · Надбавка за статью в зарубежном рецензируемом научном издании (2016–2018)

Гранты и проекты

  • 2016 · Грант Российского научного фонда «Компьютерный анализ структурно-функциональных аспектов олигомеризации трансмембранных доменов рецепторов сигнальных систем клетки», 2014-2016 гг., руководитель.
  • 2016 · Грант Российского научного фонда «Молекулярные технологии управления нейросигнализацией», 2014-2016 гг., отв. соисполнитель.
  • 2017 · Грант Программы Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология», тема: «Молекулярное моделирование пептидов и белков в мембранах как фундаментальная основа для рационального конструирования новых биологически активных соединений», 2013-2017 гг., руководитель.
  • 2014 · Грант Программы Президиума РАН № 27 «Основы фундаментальных исследований нанотехнологий и наноматериалов», тема: «Новые вычислительные технологии мультимасштабного моделирования мезоскопических биомембранных систем: от понимания фундаментальных принципов структурно-динамического поведения – к созданию наноструктур для биомедицинских приложений», 2012-2014 гг., руководитель.
  • 2015 · Грант РФФИ «Коллективные молекулярные движения, кластеры и флуктуации в гидратированных липидных бислоях и их роль в структурно-динамическом поведении клеточных мембран», 2013-2015 гг., руководитель.
  • 2018 · Грант РФФИ «Клеточные мембраны как стохастические динамические системы: от атомистического моделирования – к рациональному конструированию новых мембранных материалов», 2016-2018 гг., руководитель.

Конференции (3)

Показать все
  • · 2016: Актуальные вопросы биологической физики и химии БФФХ-2016 (Севастополь). Доклад: Оценка влияния среды на димеризацию трансмембранных доменов гликофорина А в компьютерном эксперименте
  • · 2016: Khujand Symposium on Computational Materials and Biological Sciences 2016 (Худжанд). Доклад: Helix-helix interactions in membranes: focus on lipids
  • · 2014: Dushanbe Symposium on Computational Materials and Biological Sciences DSCMBS-2014 (Душанбе). Доклад: The adaptable lipid matrix promotes transmembrane helices association in membranes

Идентификаторы исследователя

Публикации (127)

Молекулярно-динамические аспекты взаимодействия трансмембранного сегмента нейраминидазы-1 с перспективным пептидным перехватчиком

2019 · CHAPTER · ru

Нейраминидаза-1 (NEU1) – фермент, катализирующий отщепление терминальных остатков сиаловых кислот от олигосахаридов. В клетках человека NEU1 представлена в двух формах: лизосомальной и мембраносвязанной. Структурные особенности последней и её функция в составе комплекса рецептора эластина (ERC) не до конца ясны. Доказано, что в мембране происходит димеризация NEU1, а мутации в последовательности второго трансмембранного домена (ТМ2) NEU1 снижают ферментативную активность. Это позволяет полагать, что димеризация ТМ2 является функционально важной для работы ERC. Аномальная активность NEU1 зафиксирована при развитии атеросклероза. В соответствии с современными подходами, для воздействия на NEU1 в мембране предложено создать пептид-перехватчик. Целью настоящей работы было сравнение структурно-динамических параметров фрагмента исходного ТМ2 NEU1 (E312-A336, NEU1-wt) и мутантной формы (NEU1-RKR) в вычислительном эксперименте. Применяли метод молекулярной динамики (МД) в явно заданной липидной мембране из пальмитоилолеилфосфатидилхолина. Мономеры и димеры встраивали в липидный бислой, проводили минимизацию энергии, релаксацию системы и расчёт траекторий МД длиной 200 нс. Оценивали стабильность конформации пептидов, рассчитывали геометрические параметры и белок-белковые и белок-липидные водородные связи. Свободную энергию димеризации оценивали с применением метода «зонтичной выборки». Пептиды показали высокую степень конформационной стабильности в трансмембранной ориентации, структуры гомо- и гетеродимеров были близки. В то же время, угол наклона пептида NEU1-RKR был меньше, а формируемый им димер обладал большей степенью симметрии. Наибольшее число водородных связей белок-белок наблюдали в структуре гетеродимера. Наблюдали увеличение числа белок-липидных водородных связей в случае NEU1-RKR. Димеры, включающие мутантный пептид, были стабильнее димера NEU1-wt по результатам оценки свободной энергии ассоциации, при этом мутантный гомодимер и гетеродимер статистически неразличимы.

PDF ↗

Specific refolding pathway of viscumin A chain in membrane-like medium reveals a possible mechanism of toxin entry into cell

2019 · ARTICLE · en

How is a water-soluble globular protein able to spontaneously cross a cellular membrane? It is commonly accepted that it undergoes significant structural rearrangements on the lipid-water interface, thus acquiring membrane binding and penetration ability. In this study molecular dynamics (MD) simulations have been used to explore large-scale conformational changes of the globular viscumin A chain in a complex environment – comprising urea and chloroform/methanol (CHCl3/MeOH) mixture. Being well-packed in aqueous solution, viscumin A undergoes global structural rearrangements in both organic media. In urea, the protein is “swelling” and gradually loses its long-distance contacts, thus resembling the “molten globule” state. In CHCl3/MeOH, viscumin A is in effect turned “inside out”. This is accompanied with strengthening of the secondary structure and surface exposure of hydrophobic epitopes originally buried inside the globule. Resulting solvent-adapted models were further subjected to Monte Carlo simulations with an implicit hydrophobic slab membrane. In contrast to only a few point surface contacts in water and two short regions with weak protein-lipid interactions in urea, MD-derived structures in CHCl3/MeOH reveal multiple determinants of membrane interaction. Consequently it is now possible to propose a specific pathway for the structural adaptation of viscumin A with respect to the cell membrane – a probable first step of its translocation into cytoplasmic targets.

DOI ↗ PDF ↗

Elastic Fibers and Elastin Receptor Complex: Neuraminidase-1 takes the center stage.

2019 · ARTICLE · en

Extracellular matrix (ECM) has for a long time being considered as a simple architectural support for cells. It is now clear that ECM presents a fundamental influence on cells driving their phenotype and fate. This complex network is highly specialized and the different classes of macromolecules that comprise the ECM determine its biological functions. For instance, collagens are responsible for the tensile strength of tissues, proteoglycans and glycosaminoglycans are essential for hydration and resistance to compression, and glycoproteins such as laminins facilitate cell attachment. The largest structures of the ECM are the elastic fibers found in abundance in tissues suffering high mechanical constraints such as skin, lungs or arteries. These structures present a very complex composition whose core is composed of elastin surrounded by a microfibrils mantle. Elastogenesis is a tightly regulated process involving the sialidase activity of the Neuraminidase-1 (Neu-1) sub-unit of the Elastin Receptor Complex. Interestingly, Neu-1 subunit also serves as a sensor of elastin degradation via its ability to transmit elastin-derived peptides signaling. Finally, reports showing that neuraminidase activity is able to regulate TGF-β activation raises questions about a possible role for Neu-1 in elastic fibers remodeling. In this mini review, we develop the concept of the regulation of the whole life of elastic fibers through an original scope, the key role of Neu-1 sialidase enzymatic activity.

DOI ↗ PDF ↗

Structural basis of the signal transduction via transmembrane domain of the human growth hormone receptor

2018 · ARTICLE · en

Background: Prior studies of the human growth hormone receptor (GHR) revealed a distinct role of spatial rearrangements of its dimeric transmembrane domain in signal transduction across membrane. Detailed structural information obtained in the present study allowed elucidating the bases of such rearrangement and provided novel insights into receptor functioning. Methods: We investigated the dimerization of recombinant TMD fragment GHR254-294 by means of high-resolution NMR in DPC micelles and molecular dynamics in explicit POPC membrane. Results: We resolved two distinct dimeric structures of GHR TMD coexisting in membrane-mimicking micellar environment and providing left- and right-handed helix-helix association via different dimerization motifs. Based on the available mutagenesis data, the conformations correspond to the dormant and active receptor states and are distinguished by cis-trans isomerization of Phe-Pro266 bond in the transmembrane helix entry. Molecular dynamic relaxations of the structures in lipid bilayer revealed the role of the proline residue in functionally significant rearrangements of the adjacent juxtamembrane region supporting alternation between protein-protein and protein-lipid interactions of this region that can be triggered by ligand binding. Also, the importance of juxtamembrane S-S bonding for signal persistency, and somewhat unusual aspects of transmembrane region interaction with water molecules were demonstrated. Conclusions: Two alternative dimeric structures of GHR TMD attributed to dormant and active receptor states interchange via allosteric rearrangements of transmembrane helices and extracellular juxtamembrane regions that support coordination between protein-protein and protein-lipid interactions. General Significance: This study provides a holistic vision of GHR signal transduction across the membrane emphasizing the role of protein-lipid interactions.

DOI ↗ PDF ↗

Proton-independent activation of acid-sensing ion channel ASIC3 by alkaloid lindoldhamine from Laurus nobilis

2018 · ARTICLE · en

BACKGROUND AND PURPOSE Acid-sensing ion channels (ASICs) play an important role in synaptic plasticity and learning, as well as in nociception and mechanosensation. ASICs are involved in pain and in neurological and psychiatric diseases, but their therapeutic potential is limited by the lack of ligands activating them at physiological pH. EXPERIMENTAL APPROACH We extracted, purified and determined the structure of a bisbenzylisoquinoline alkaloid, lindoldhamine, (LIN) from laurel leaves. Its effect on ASIC3 channels were characterized, using two-electrode voltage-clamp electrophysiological recordings from Xenopus laevis oocytes. KEY RESULTS At pH 7.4 or higher, LIN activated a sustained, proton-independent, current through rat and human ASIC3 channels, but not rat ASIC1a or ASIC2a channels. LIN also potentiated proton-induced transient currents and promoted recovery from desensitization in human, but not rat, ASIC3 channels. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS We describe a novel ASIC subtype-specific agonist LIN, which induced proton-independent activation of human and rat ASIC3 channels at physiological pH. LIN also acts as a positive allosteric modulator of human, but not rat, ASIC3 channels. This unique, species-selective, ligand of ASIC3, opens new avenues in studies of ASIC structure and function, as well as providing new approaches to drug design.

DOI ↗ PDF ↗

Probing the effect of membrane contents on transmembrane protein-protein interaction using solution NMR and computer simulations

2018 · ARTICLE · en

The interaction between the elements of the secondary structure is the key process, determining the spatial structure and activity of a membrane protein. The transmembrane (TM) helix-helix interaction is known to be especially important for the function of so-called type I or bitopic membrane proteins, which have small TM domains, consisting of a single ⍺-helix. In turn, the parameters of membrane environment is an important factor, influencing the free energy and mode of TM protein-protein and helix-helix contacts. However, to the date the studies of the lipid-related effects on the free energy and structural mode of TM helix-helix interactions are represented mainly by the computer simulations, performed mostly in the coarse-grained regime, which definitely need to be verified experimentally. In the present work, we provide the approach to study the helix-helix interactions in the TM domains of membrane proteins in various lipid environment using solution NMR spectroscopy and phospholipid bicelles. The technique is based on the properties of bicelles to form particles with the size, depending on the lipid/detergent ratio. To implement the approach, we report the experimental parameters of "ideal bicelle" models for four kinds of zwitterionic phospholipids, which can be also used in other structural studies. We show that size of bicelles and type of the rim-forming detergent do not affect substantially the spatial structure and stability of the model TM dimer. On the other hand, the effect of the bilayer thickness on the free energy of the dimer is dramatic, while the structure of the protein is unchanged in various lipids with fatty chains having length from 12 to 18 carbon atoms. The obtained data is analyzed from the viewpoint of hydrophobic mismatch and lipophobic effects, and sheds light on the folding determinants of α-helical membrane proteins.

DOI ↗ PDF ↗

K⁠V1.2 channel-specific blocker from Mesobuthus eupeus scorpion venom: Structural basis of selectivity.

2018 · ARTICLE · en

Scorpion venom is an unmatched source of selective high-affinity ligands of potassium channels. There is a high demand for such compounds to identify and manipulate the activity of particular channel isoforms. The objective of this study was to obtain and characterize a specific ligand of voltage-gated potassium channel KV1.2. As a result, we report the remarkable selectivity of the peptide MeKTx11-1 (α-KTx 1.16) from Mesobuthus eupeus scorpion venom to this channel isoform. MeKTx11-1 is a high-affinity blocker of KV1.2 (IC50 ∼0.2 nM), while its activity against KV1.1, KV1.3, and KV1.6 is 10 000, 330 and 45 000 fold lower, respectively, as measured using the voltage-clamp technique on mammalian channels expressed in Xenopus oocytes. Two substitutions, G9V and P37S, convert MeKTx11-1 to its natural analog MeKTx11-3 (α-KTx 1.17) having 15 times lower activity and reduced selectivity to KV1.2. We produced MeKTx11-1 and MeKTx11-3 as well as their mutants MeKTx11- 1(G9V) and MeKTx11-1(P37S) recombinantly and demonstrated that point mutations provide an intermediate effect on selectivity. Key structural elements that explain MeKTx11-1 specificity were identified by molecular modeling of the toxin–channel complexes. Confirming our molecular modeling predictions, site-directed transfer of these elements from the pore region of KV1.2 to KV1.3 resulted in the enhanced sensitivity of mutant KV1.3 channels to MeKTx11-1. We conclude that MeKTx11-1 may be used as a selective tool in neurobiology.

DOI ↗ PDF ↗

Роль липидного окружения в формировании димера гликофорина А

2018 · CHAPTER · ru

Трансмембранные α-спиральные домены являются характерным структурным элементом мембранных белков и непосредственно участвуют в функционировании рецепторов и ионных каналов. Белок-белковые взаимодействия в липидном окружении лежат в основе работы большинства мембранных систем. Известно, что свойства липидного окружения могут модулировать активность мембранных белков, например, рецепторных тирозинкиназ. Гликофорин А является гликопротеином, для которого характерно формирование стабильного димера. Его трансмембранный домен является модельным объектом для изучения димеризации α-спиралей. Для точечных мутаций основным механизмом действия предполагается нарушение белок-белковых контактов, в то время как мембране отводится второстепенная роль. В настоящей работе с помощью метода молекулярной динамики исследовали поведение трансмембранного сегмента гликофорина А и двух мутантных форм G83A и T87V в гидратированном липидном бислое, проводили оценки свободной энергии димеризации и анализ свойств липидного окружения. Для мутаций предложен различный механизм их влияния на димеризацию: замена T87V затрагивает непосредственные белок-белковые контакты. В случае мутации G83A выявлено изменение взаимодействий белок-липид, в то время как непосредственные белок-белковые контакты эффективно перераспределялись. Для мономеров и димеров трёх форм гликофорина А найдены сайты связывания липидных молекул, расположенные вблизи интерфейса димеризации белка в гидрофобной области бислоя. В случае мономеров ацильные цепи липидов взаимодействуют непосредственно с интерфейсными остатками белка. Таким образом, липидная мембрана непосредственно участвует в формировании димера.

PDF ↗

Glycophorin A transmembrane helices dimerization: the role of the lipid environment

2018 · CHAPTER · en

Transmembrane (TM) α-helical domains are common structural elements of membrane proteins. They play an important role in functioning of membrane receptors and ion channels, so protein-protein interactions in the lipid environment are involved into the functioning of the most vital membrane systems. Here we study dimerization of glycophorin A and its two mutant forms G83A and T87V in lipid environment using molecular dynamics simulations. It was found that the dimerization displays prominent entropic character, and the membrane plays an important role in the association of TM α-helices of glycophorin A. We conclude that selected mutations utilize two different mechanisms of the dimer weakening. It was also shown that both monomers and dimers of all three forms of glycophorin A have lipid binding sites in the hydrophobic region of the bilayer. These interactions with lipid acyl chains are involved in the process of TM domains interactions, as we found that monomers “feel” each other in terms of changes of interaction free energy on large distances. Thus, the lipid membrane plays an active role in dimer formation.

PDF ↗

Proteins and membranes: born to be together. A computational view

2018 · CHAPTER · en

A computational approach to the analysis of structural and dynamical properties of all components of model membranes - membrane proteins, lipids, water and ions - has been developed. It is established that local changes in the membrane environment play an important role in the binding of membrane-active peptides and peripherical membrane proteins, causing specific clustering of lipids and initiating the formation of defects in the membrane. It is shown for the first time that lipids make a significant contribution to the free energy of spontaneous dimerization of membrane proteins. The detailed balance of various energy contributions strongly depends on the composition of the membrane and the amino acid sequence of the protein. The assumption is made that the process of association of transmembrane alpha-helices in lipid bilayers has a predominantly entropic character.

PDF ↗

Курсы (4)