DSA Faculty
API
← к списку преподавателей

Ефремов Роман Гербертович

Московский институт электроники и математики им. А.Н. Тихонова

Профиль на hse.ru ↗ тел.: +7 (495) 916-88-76 | 15129 | +7 (903) 743-16-56
Публикаций
127
Языков
2
Наград
5
Конференций
3
Профиль Публикации (127) Курсы (4)

Профессиональные интересы

Вычислительная биологиякомпьютерная биологиямолекулярное моделированиеструктура и динамика биомолекулбиофизика

Должности

  • Профессор — Московский институт электроники и математики им. А.Н. Тихонова, Департамент прикладной математики

Био

  • · Начал работать в НИУ ВШЭ в 2013 году.
  • · Научно-педагогический стаж: 42 года.

Образование

  • 2007 · Ученое звание: Профессор
  • 2000 · Доктор физико-математических наук
  • 1986 · Кандидат физико-математических наук
  • 1983 · Специалитет: Московский инженерно-физический институт, специальность «Дозиметрия и защита», квалификация «Инженер-физик»

Награды и поощрения

  • · Участие в научных советах и обществах: член Ученого Совета ИБХ РАН; член трех специализированных диссертационных советов (ИБХ РАН, МГУ, ГУ НИИ БМХ РАМН); член Американского химического общества; член Биофизического общества (США).
  • · Надбавка за публикацию в журнале из Списка А (и приравненном к нему научном издании) (2025–2026, 2024–2025, 2023–2024)
  • · Надбавка за публикацию в международном рецензируемом научном издании (2022–2023, 2021–2022, 2019–2021)
  • · Надбавка за статью в зарубежном рецензируемом журнале (2014–2016)
  • · Надбавка за статью в зарубежном рецензируемом научном издании (2016–2018)

Гранты и проекты

  • 2016 · Грант Российского научного фонда «Компьютерный анализ структурно-функциональных аспектов олигомеризации трансмембранных доменов рецепторов сигнальных систем клетки», 2014-2016 гг., руководитель.
  • 2016 · Грант Российского научного фонда «Молекулярные технологии управления нейросигнализацией», 2014-2016 гг., отв. соисполнитель.
  • 2017 · Грант Программы Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология», тема: «Молекулярное моделирование пептидов и белков в мембранах как фундаментальная основа для рационального конструирования новых биологически активных соединений», 2013-2017 гг., руководитель.
  • 2014 · Грант Программы Президиума РАН № 27 «Основы фундаментальных исследований нанотехнологий и наноматериалов», тема: «Новые вычислительные технологии мультимасштабного моделирования мезоскопических биомембранных систем: от понимания фундаментальных принципов структурно-динамического поведения – к созданию наноструктур для биомедицинских приложений», 2012-2014 гг., руководитель.
  • 2015 · Грант РФФИ «Коллективные молекулярные движения, кластеры и флуктуации в гидратированных липидных бислоях и их роль в структурно-динамическом поведении клеточных мембран», 2013-2015 гг., руководитель.
  • 2018 · Грант РФФИ «Клеточные мембраны как стохастические динамические системы: от атомистического моделирования – к рациональному конструированию новых мембранных материалов», 2016-2018 гг., руководитель.

Конференции (3)

Показать все
  • · 2016: Актуальные вопросы биологической физики и химии БФФХ-2016 (Севастополь). Доклад: Оценка влияния среды на димеризацию трансмембранных доменов гликофорина А в компьютерном эксперименте
  • · 2016: Khujand Symposium on Computational Materials and Biological Sciences 2016 (Худжанд). Доклад: Helix-helix interactions in membranes: focus on lipids
  • · 2014: Dushanbe Symposium on Computational Materials and Biological Sciences DSCMBS-2014 (Душанбе). Доклад: The adaptable lipid matrix promotes transmembrane helices association in membranes

Идентификаторы исследователя

Публикации (127)

Conformational variability and intramembrane recognition possibly associated with abnormal cleavage of APP transmembrane domain

2019 · CHAPTER · en

Bitopic proteins having only one helical transmembrane (TM) domain are a class of biologically significant membrane proteins, including the type I receptors and amyloid precursor protein (APP), which are involved in regulating the homeostasis of human organism and recognized as substrate by c-secretase. Amyloid Ab-peptides forming plaques in brain during Alzheimer disease (AD) are the products of sequential intramembrane cleavage of APP. A lot of mutations associated with AD familial forms were found in the APP transmembrane (TM) domain and juxtamembrane (JM) regions. We designed highly productive systems of bacterial and cell-free expression and easy purification procedure for 13C/15N-isotope labeled APP JM-TM fragments of different length (corresponding to the sequential cleavage steps of APP) and with several familial AD mutations, as well as the TM fragments of c-secretase. The fragments were solubilized in membrane-mimicking complexes (detergent micelles and lipid bicelles), which allows to acquire proper high-resolution NMR spectra despite low sample stability and to characterize their structural-dynamic properties. Molecular Dynamics relaxation of obtained NMR structures of the fragments in hydrated explicit lipid bilayers provided a detailed atomistic picture of the intra- and intermolecular interactions within membrane. The mutant APP JM-TM fragments are shown to be promising objects for elaboration the molecular aspects of the abnormal recognition and sequential proteolysis by c-secretase, revealing a straightforward mechanism of the pathogenesis associated with some familial AD mutation as well as with aging.

PDF ↗

Димеризация трансмембранных доменов белков: роль липидного окружения

2019 · CHAPTER · ru

Трансмембранные (ТМ) спирали являются одними из наиболее распространённых структурных элементов в мембранных белках. Взаимодействие таких ТМ доменов в мембранном окружении определяет процессы формирования пространственной структуры белков и механизмы их функционирования в норме и в патологии. Рецепторные тирозинкиназы представляют собой широкий класс белковых молекул, у которых трансмембранный домен представлен единственной ТМ спиралью, при этом для их работы важно формирование димерного состояния. В то же время, липидное окружение может модулировать данный процесс, причём молекулярные детали зачастую неясны. В настоящей работе с помощью методов компьютерного атомистического моделирования были выявлены основы белок-липидного взаимодействия на примере модельной системы — гликофорина А человека, его мутантных форм и ряда модельных полипептидов. Показано, что липидное окружение вносит значительный вклад в свободную энергию ассоциации ТМ доменов. Для двух известных точечных мутаций выявлены различные механизмы влияния на стабильность димера за счёт модулирования белок-белковых и белок-липидных взаимодействий. С помощью метода молекулярной динамики выявлены сайты белок-липидного взаимодействия в гидрофобном ядре липидного бислоя. Соотнесение свойств липидного окружения с оценками энергетических вкладов говорят в пользу энтропийного механизма липид-опосредованной димеризации ряда ТМ доменов. В случае природной последовательности гликофорина А данный механизм сочетается с оптимальным белок-белковым интерфейсом.

PDF ↗

Путешествия в «аномальные зоны» клетки с помощью вычислительной биофизики

2019 · CHAPTER · ru

Появившиеся в распоряжении исследователей модели пространственной структуры высокого разрешения сложных надмолекулярных белок-мембранных и др. систем, наряду с результатами их атомистического компьютерного моделирования, выявили существование целого ряда своеобразных «аномальных зон» в таких объектах. В настоящей работе на основании результатов вычислительныхэкспериментов проведен анализ физико-химических и динамических свойств молекулярных систем в указанных областях. Показано, что свойства последних могут кардинально отличаться от обычно наблюдаемых макроскопических средних значений. Их характерными чертамиявляются замкнутые (не сообщающиеся с внешней средой) объемы нанометрового масштаба с необычным поверхностным распределением гидрофобных и др. свойств; крайне гетерогенное пространственное распределение плотности и неброуновская диффузия воды и/или липидов; важная роль стохастических явлений атомарного масштаба, способных вызывать макроскопические процессы(открывание/закрывание канала и пр.). Яркими примерами подобных «зон» служат трансмембранные поровые домены некоторых ионных / водных каналов, область ацильных цепей липидногобислояклеточных мембран и внутренний объем т.н. белок/РНК-богатыхклеточные «капель». В качестве изучаемых объектов выбраны мембранный сенсор температуры –тетрамерный ионный канал TRPV1 -и ряд гидратированных липидных бислоев различного состава. На основании проведенных расчетов молекулярной динамики указанных систем сделан вывод о том, что,созданные природой и присущие физиологически активным состояниям клетки, эти объекты по ряду характеристик сходны с искусственными нано-системами, например, нанотрубками и пр. Детальный анализ структуры, динамического поведения и других параметров рассматриваемых «аномальных зон» возможен при использовании современных методов структурной биологии высокого разрешения и биофизического вычислительного эксперимента. Понимание на молекулярном уровне физических процессов в таких «областях скученности», особенностей их структурной организации и работы в клетке позволит лучше понять фундаментальную роль локальных явленийв подобных компартментах, создать на их основе новые наноматериалы с необычными свойствами.

PDF ↗

Фармакофорная модель распознавания низином липида II в бактериальной мембране

2019 · CHAPTER · ru

Устойчивость микроорганизмов к применяемым в клинической практике антибиотикам является серьезной проблемой медицины во всем мире. В связи с этим одной из актуальных задач современной фармакологии является поиск или дизайн новых антибактериальных веществ, свободных от бремени резистентности. Перспективными кандидатами для разработки новых лекарств являются антимикробные пептиды (АМП). Среди всего разнообразия АМП особое внимание привлекают пептиды, мишенью которых является молекула-предшественникбактериальной клеточной стенки —липид II. Липид II локализуется в плазматической мембране бактериальной клетки и участвует в биосинтезе пептидогликана. Молекула липида II состоит из пептидогликановой субъединицы, соединенной через пирофосфатную группу с длинной полиизопреновой цепью. Некоторые АМП, например, лантибиотики, селективно распознают на поверхности бислоя и связывают в прочный комплекс химически консервативную пирофосфатную группу липида II [1], заменить которую существенно сложнее, чем одну аминокислоту другой в составе белка. Такие АМП считаются перспективными прототипами антибиотиков нового поколения, ввиду низкой вероятности развития резистентности к ним. С помощью разработанного нами метода, основанного на расчетах энергии пробной пары атомов кислорода, было установлено, что только в одном изпяти состояний молекула способна взаимодействовать с мишенью. Это состояние («распознающий фармакофор») характеризуется четырьмя сонаправленными NH-группами кольца А. В результате предложен механизм распознавания низином липида II, основанный на индуцированном соответствии доноров водородных связей в системе колец A/Bнизина и распознаваемого ими фрагмента липида IIв модельной мембране. Кроме того, предложена молекулярная модель комплекса укороченного аналога низина с липидом IIв бактериальной мембране, которая может быть использована для создания новых антибиотиков.

DOI ↗ PDF ↗

Механизм встраивания мембрано-активного цитотоксина в липидный бислой: моделирование in silico

2019 · CHAPTER · ru

Изучение влияния мембранногоокруженияна работу различныхбелок-мембранныхкомплексов (трансмембранных каналов, рецепторов) являетсяодним из актуальныхнаправленийсовременнойструктурнойбиологии. Изменения в структурных параметрах бислоя, в частности,локальные возмущения геометрии, подвижности липидов при встраивании небольших мембрано-активных полипептидовмогут представлять особый интерес с точки зренияконтролируемого изменения активности рецепторных систем клетки. Подобная модуляция активности показана экспериментальнона клетках, обработанных цитотоксинами[1].Однако получить детальную информацию о механизме встраивания пептида-модулятора и локальных возмущениях мембраны на молекулярном уровне крайне сложно. В качестве альтернативы эксперименту при изучении динамического поведения липидных бислоев и белок-мембранных систем широко используютметоды молекулярного компьютерного моделирования,в частности,расчеты молекулярной динамики (МД)в модельных мембранах. Получены следующие результаты:-Впервые экспериментально подтвержденная мода взаимодействия ЦТ с мембраной (тремя гидрофобными петлями) воспроизведена вкомпьютерном эксперименте –расчете МД пристарте из воды. -Процесс встраивания является ступенчатым: петля1,петли 1-2,петли 1-3 Токсин имеет специфические сайты связывания липидных головок. Один из таких сайтовпредсказан независимыми методами молекулярного докинга и расчетами свободной энергии взаимодействия: ЦТ –липид. Данные сайты могут быть якорями, удерживающими ЦТ не только на поверхности мембраны,но и в определенной ориентации, благоприятной для дальнейшего встраивания петлями 2 и 3.-Периферически связанный с мембраной токсин оказывает влияние на структурно-динамические параметры бислоя: ограничивает подвижность липидов аннулярного слоя (близкого к белку), вызывает локальные изменения рельефа и гидрофобных свойств поверхности мембраны.

PDF ↗

Роль мембранного окружения в процессе димеризации трансмембранных сегментов рецепторных тирозинкиназ семейства ErbB

2019 · CHAPTER · ru

Рецепторные тирозинкиназы семейства ErbB —это белки, играющие ключевую роль в процессахделения и дифференцировки клеток. Их природными лигандами являются различные гормоны и факторы роста. В то же время, выявлен ряд мутаций, приводящий к спонтанной активации рецепторов ErbB и развитию патологических состояний организма. В частности, рецептор ErbB2 также известен как Neu-онкоген, поскольку для многих видов рака выявлен повышенный уровень его экспрессии в клетках опухоли. Известно, что трансмембранный (ТМ) домен данных рецепторов принимает непосредственное участие в процессе передачи сигнала внутрь клетки, а липидное окружение, в свою очередь, может модулировать активность белков [3]. В то же время, молекулярные механизмы взаимного влияния в системе белок-мембрана не до конца ясны, а экспериментальные методы не дают полного понимания картины межмолекулярных взаимодействий в мембранных системах. Поэтому целью настоящей работы стала количественная оценка влияния свойств липидной мембраны на формирование димеров трансмембранных доменов рецепторов семейства ErbB с помощью методов компьютерного моделирования. Были рассмотрены мономеры и димеры трансмембранных доменов белков EGFR и ErbB4 в модельных гидратированных мембранах из пальмитоилолеилфосфатидилхолина (ПОФХ), димиристоилфосафтидилхолина (ДМФХ), диолеилфосфатидилхолина (ДОФХ) и дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ). В настоящей работе продемонстрирована зависимость стабильности димеров рецепторных тирозинкиназ семейства ErbB от параметров липидного окружения. При этом их поведение не объясняется известной концепцией «гидрофобного соответствия», а связано с перераспределением энергетических вкладов в системе. Таким образом, формирование стабильных белок-липидных взаимодействий оказывает влияние на стабильность димеров ErbB, что открывает возможность для поиска методов опосредованной модуляции работы рецепторов.

DOI ↗ PDF ↗

Выявление факторов важных для транслокации белков через мембрану методами компьютерного моделирования

2019 · CHAPTER · ru

Функционирование многих белков, обладающих стабильной пространственной структурой в воде, часто связано с их переносом в клетку или из нее через липидную мембрану. Помимо белков, которые преодолевают такой барьер с помощью различных вспомогательных систем (например, транслоконов, мембранных переносчиков), некоторые белки способны спонтанно внедряться в мембрану с последующим проходом и рефолдингом на противоположной стороне липидного бислоя. Наиболее часто такое поведение присуще токсинам. При прохождении через мембрану белки сильно меняют свою пространственную структуру, адаптируясь к гидрофобному окружению. Исследование пространственных перестроек водорастворимых белков в мембране экспериментальными методами затруднено в связи с высокими скоростями процесса перехода и сложностями изучения белков в мембранном окружении. С другой стороны, времена этих процессов слишком велики для эффективного использования молекулярной динамики в системах белок-мембрана. Альтернативным решением является исследование изменения структуры белка в денатурирующих растворителях, имитирующих мембранное окружение (например, смеси хлороформ-метанол). Поведение белка в таких растворителях позволит предсказать последовательные изменения структуры при взаимодействии с мембраной. Кроме того, это позволяет выделить структурные домены, устойчивые к изменению окружения. Использование этой информации при моделировании взаимодействия белков с мембраной в крупнозернистом приближении позволяет наблюдать структурные перестройки в белках, вызванные влиянием мембраны. В работе исследован мембраноиндуцированный рефолдинг каталитических субъединиц природных токсинов рицина и вискумина. Исследование осуществляли посредством длительных расчетов молекулярной динамики в денатурирующих условиях. Кроме того, для исследуемых белков проанализировано изменение взаимодействия с мембраной с использованием конформационного поиска методом Монте-Карло и молекулярной динамики в крупнозернистом представлении. Изучение структурных перестроек в белках при изменении окружения и анализ изменений внутрибелковых контактов, позволил лучше понять работу токсинов. Кроме того, полученные результаты могут быть использованы при разработке белков, способных самопроизвольно проникать в цитоплазму.

PDF ↗

Роль белок-липидных взаимодействий в функционировании битопных мембранных белков

2019 · CHAPTER · ru

Биологическая функция битопных мембранных белков, имеющих только один трансмембранный (ТМ) сегмент, обеспечивается сетью разнообразных межмолекулярных взаимодействий в клеточной мембране. К этому классу белков принадлежат, например, рецепторы типа I, которые принимают непосредственное участие в развитии и поддержании гомеостаза тканей организма человека. Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR/HER) и гормона роста (GHR) служат удобными моделями рецепторов типа I, чтобы показать, как лиганд-индуцированные конформационные перестройки и специфическая димеризация внеклеточных и ТМ доменов приводят к аллостерической активации цитоплазматических доменов при передаче сигнала через мембрану клетки. Нарушения функционирования данных рецепторов приводят к развитию ряда патологий, при том что их ингибиторы являются одними из самых успешных примеров таргетной терапии онкологических заболеваний на сегодняшний день. В тоже время, например, болезнь Альцгеймера представляет собой возрастную патологию, связанную с накоплением β-амилоидных пептидов, продуктов ферментативного расщепления внутри- и примембранными секретазами битопного белка-предшественника β-амилоида (APP). В течение ряда лет мы экспериментально определили альтернативные конформации примембранных участков и ТМ доменов белков EGFR/HER, GHR и АРР в имитирующих мембрану средах, используя ЯМР-спектроскопию высокого разрешения в сочетании с МД-релаксацией в явно заданном липидном бислое. В свете недавно полученных биофизических и биохимических данных показано, что функционирование данных битопных белков обуславливается не только специфическими белок-белковыми и белок-липидными взаимодействиями, но и физическим состоянием липидного окружения, как одного из главных компонентов самосогласованной системы биологической мембраны. Это позволило нам предложить новые принципы, лежащие в основе передачи сигнала через мембрану клетки и распознавания субстрата мембранными белками, а также механизмы действия ряда патогенных мутаций в ТМ доменах белков.

PDF ↗

Технология «динамического молекулярного портрета» в вычислительном анализе белков и биомембран

2019 · CHAPTER · ru

Детальный анализ меняющихся во времени свойств молекулярных поверхностей играет важную роль в процессах распознавания, взаимодействия и передачи сигналов в биомолекулярных системах. Технология «динамического молекулярного портрета» представляет собой современный подход к расчету, наглядной визуализации и сравнительному анализу различных физико-химических характеристик поверхности биомолекул. Эффективное использование таких подходов требует создания специальных методов компьютерной обработки, анализа и представления «молекулярных портретов». Описано применение технологии в работе с белками, мембранами и их комплексами. Показано, что в результате удается повысить точность решения задач молекулярного докинга белок-лиганд, белок-белок и белок-мембрана. Кроме того, предложен оригинальный метод «белковой топографии», который позволяет наглядно представить полную поверхность молекулы белка в виде двумерных карт. Он применяется также для выявления конформационных изменений между различными состояниями молекул, для проведения сравнительного анализа групп биообъектов, нахождения в них общих и специфических характеристик. Методы «динамического молекулярного портрета» в значительной степени дополняют современные технологии докинга, наглядно иллюстрируют комплементарность свойств поверхностей лиганда и белка-рецептора, позволяют характеризовать мозаичность поверхности клеточных мембран и т.д. Использование подобных технологий совместно с экспериментальными и независимыми вычислительными методами создает надежную основу для рационального конструирования новых биологически активных соединений с заданными свойствами.

PDF ↗

Антимикробные пептиды, нацеленные на липид II мембран бактерий: ключевой принцип действия

2019 · CHAPTER · ru

Устойчивость к антибиотикам стала глобальной угрозой здравоохранению во всём мире, обусловливая необходимость разработки новых классов эффективных антибактериальных веществ. Многие природные антимикробные пептиды (АМП; например, лантибиотики, яркий пример которых — низин; а также тейксобактин, открытый в 2015 году) действуют на уникальную мишень, специфическую для бактериальных биомембран, — липид II, нарушая синтез клеточной стенки и разрушая саму мембрану (что и лежит в основе их антибактериального действия). Центральной точкой специфического распознавания липида II является пирофосфатная группа (PPi), химически консервативная и потому представляющая перспективную фармакологическую мишень. Однако природные АМП, действующие на липид II, по разным причинам не могут стать клиническими антибиотиками, в связи с чем наша цель – выявить ключевой механизм распознавания PPi и предложить методами рационального дизайна химические структуры, ставшие бы основой для прототипов новых антибиотиков. С помощью технологий молекулярного моделирования, таких как молекулярная динамика и разработанная нами ранее Белковая топография, мы разработали атомистическую модель бактериальной мембраны, с помощью которой показали, что гибкая молекула липида II индуцирует в мембране «амфифильный паттерн», предположительно участвующий в начальной стадии распознавания АМП бактериальных мембран. В этой работе мы изучили ключевые механизмы, при помощи которых различные АМП распознают PPi липида II. Уникально расположенные атомы кислорода в этой группе формируют специфический фармакофор, распознающийся направленной в единый центр системой водородных связей, доноры которых распределены оптимальным образом в изученных полициклических АМП. Найденные закономерности помогут создать новые молекулы, распознающие пирофосфатную группу липида II и лишенные недостатков природных АМП. Эти молекулы могут стать прототипами новых антибиотиков, лишенных бремени развития антибиотикорезистентности.

PDF ↗

Курсы (4)