DSA Faculty
API
← к списку преподавателей

Ефремов Роман Гербертович

Московский институт электроники и математики им. А.Н. Тихонова

Профиль на hse.ru ↗ тел.: +7 (495) 916-88-76 | 15129 | +7 (903) 743-16-56
Публикаций
127
Языков
2
Наград
5
Конференций
3
Профиль Публикации (127) Курсы (4)

Профессиональные интересы

Вычислительная биологиякомпьютерная биологиямолекулярное моделированиеструктура и динамика биомолекулбиофизика

Должности

  • Профессор — Московский институт электроники и математики им. А.Н. Тихонова, Департамент прикладной математики

Био

  • · Начал работать в НИУ ВШЭ в 2013 году.
  • · Научно-педагогический стаж: 42 года.

Образование

  • 2007 · Ученое звание: Профессор
  • 2000 · Доктор физико-математических наук
  • 1986 · Кандидат физико-математических наук
  • 1983 · Специалитет: Московский инженерно-физический институт, специальность «Дозиметрия и защита», квалификация «Инженер-физик»

Награды и поощрения

  • · Участие в научных советах и обществах: член Ученого Совета ИБХ РАН; член трех специализированных диссертационных советов (ИБХ РАН, МГУ, ГУ НИИ БМХ РАМН); член Американского химического общества; член Биофизического общества (США).
  • · Надбавка за публикацию в журнале из Списка А (и приравненном к нему научном издании) (2025–2026, 2024–2025, 2023–2024)
  • · Надбавка за публикацию в международном рецензируемом научном издании (2022–2023, 2021–2022, 2019–2021)
  • · Надбавка за статью в зарубежном рецензируемом журнале (2014–2016)
  • · Надбавка за статью в зарубежном рецензируемом научном издании (2016–2018)

Гранты и проекты

  • 2016 · Грант Российского научного фонда «Компьютерный анализ структурно-функциональных аспектов олигомеризации трансмембранных доменов рецепторов сигнальных систем клетки», 2014-2016 гг., руководитель.
  • 2016 · Грант Российского научного фонда «Молекулярные технологии управления нейросигнализацией», 2014-2016 гг., отв. соисполнитель.
  • 2017 · Грант Программы Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология», тема: «Молекулярное моделирование пептидов и белков в мембранах как фундаментальная основа для рационального конструирования новых биологически активных соединений», 2013-2017 гг., руководитель.
  • 2014 · Грант Программы Президиума РАН № 27 «Основы фундаментальных исследований нанотехнологий и наноматериалов», тема: «Новые вычислительные технологии мультимасштабного моделирования мезоскопических биомембранных систем: от понимания фундаментальных принципов структурно-динамического поведения – к созданию наноструктур для биомедицинских приложений», 2012-2014 гг., руководитель.
  • 2015 · Грант РФФИ «Коллективные молекулярные движения, кластеры и флуктуации в гидратированных липидных бислоях и их роль в структурно-динамическом поведении клеточных мембран», 2013-2015 гг., руководитель.
  • 2018 · Грант РФФИ «Клеточные мембраны как стохастические динамические системы: от атомистического моделирования – к рациональному конструированию новых мембранных материалов», 2016-2018 гг., руководитель.

Конференции (3)

Показать все
  • · 2016: Актуальные вопросы биологической физики и химии БФФХ-2016 (Севастополь). Доклад: Оценка влияния среды на димеризацию трансмембранных доменов гликофорина А в компьютерном эксперименте
  • · 2016: Khujand Symposium on Computational Materials and Biological Sciences 2016 (Худжанд). Доклад: Helix-helix interactions in membranes: focus on lipids
  • · 2014: Dushanbe Symposium on Computational Materials and Biological Sciences DSCMBS-2014 (Душанбе). Доклад: The adaptable lipid matrix promotes transmembrane helices association in membranes

Идентификаторы исследователя

Публикации (127)

Why human anti-Galα1–4Galβ1–4Glc natural antibodies do not recognize the trisaccharide on erythrocyte membrane? Molecular dynamics and immunochemical investigation

2017 · ARTICLE · en

Background Human blood contains a big variety of natural antibodies, circulating throughout life at constant concentration. Previously, we have found natural antibodies capable of binding to trisaccharide Galα1-4Galβ1-4Glc (Pk) practically in all humans. Intriguingly, the same trisaccharide is a key fragment of glycosphingolipid globotriaosylceramide (Gb3Cer) – normal component of erythrocyte and endothelial cell membrane, i.e. the antibodies and their cognate antigen coexist without any immunological reaction. Aim To explain the inertness of human anti-Pk antibodies towards own cells. Materials and methods We used a combination of immunochemical and molecular dynamics (MD) experiments. Antibodies were isolated using affinity media with Pk trisaccharide, their epitope specificity was characterized using ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) with a set of synthetic glycans related to Pk synthetic glycans and FACS (Fluorescence-Activated Cell Sorting) analysis of cells with inserted natural Gb3Cer and its synthetic analogue. Conformations and clustering of glycolipids immersed into a lipid bilayer were studied using MD simulations. Results Isolated specific antibodies were completely unable to bind natural Gb3Cer both inserted into cells and in artificial membrane, whereas strong interaction took place with synthetic analogue differing by the presence of a spacer between trisaccharide and lipid part. MD simulations revealed: i) although membrane-bound glycans do not form stable long-living aggregates, their transient packing is more compact in natural Gb3 as compared with the synthetic analog, ii) similar conformation of Pk glycan in composition of the glycolipids, iii) no effect on the mentioned above results when cholesterol was inserted into membrane, and iv) better accessibility of the synthetic version for interaction with proteins. Conclusions Both immunochemical and molecular dynamics data argue that the reason of the “tolerance” of natural anti-Pk antibodies towards cell-bound Gb3Cer is the spatial inaccessibility of Pk glycotope for interaction. We can conclude that the antibodies are not related to the blood group P system.

DOI ↗ PDF ↗

Structural and Dynamic “Portraits” of Recombinant and Native Cytotoxin I from Naja oxiana: How Close Are They?

2017 · ARTICLE · en

Today, recombinant proteins are quite widely used in biomedical and biotechnological applications. At the same time, the question about their full equivalence to the native analogues remains unanswered. To gain additional insight into this problem, intimate atomistic details of a relatively simple protein, small and structurally rigid recombinant cardiotoxin I (CTI) from cobra Naja oxiana venom, were characterized using nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy and atomistic molecular dynamics (MD) simulations in water. Compared to the natural protein, it contains an additional Met residue at the N-terminus. In this work, the NMR-derived spatial structure of uniformly 13C- and 15N-labeled CTI and its dynamic behavior were investigated and subjected to comparative analysis with the corresponding data for the native toxin. The differences were found in dihedral angles of only a single residue, adjacent to the N-terminal methionine. Microsecond-long MD traces of the toxins reveal an increased flexibility in the residues spatially close to the N-Met. As the detected structural and dynamic changes of the two CTI models do not result in substantial differences in their cytotoxicities, we assume that the recombinant protein can be used for many purposes as a reasonable surrogate of the native one. In addition, we discuss general features of the spatial organization of cytotoxins, implied by the results of the current combined NMR and MD study.

DOI ↗ PDF ↗

Роль липидного окружения в димеризации трансмембранных доменов белков

2017 · CHAPTER · ru

Трансмембранные домены большинства мембранных белков представляют собой отдельные α-спирали или их пучки. Они принимают непосредственное участие в функционировании мембранных рецепторов и ионных каналов, а также обеспечивают формирование их правильной пространственной структуры. Таким образом, спираль-спиральные взаимодействия в липидном окружении вовлечены в ключевые процессы жизнедеятельности клетки. На смену концепции мотивов димеризации, описывающей взаимодействие белков в мембране исключительно через непосредственные контакты, пришло представление о мембране как об активной среде, влияющей на поведение встроенных белков. В настоящей работе с помощью метода молекулярной динамики исследовали поведение трансмембранного сегмента гликофорина А и двух искусственных полипептидов на базе полиаланина и полилейцина в гидратированном липидном бислое. Показали, что мономеры и образуемые димеры имеют на поверхности спиральных трансмембранных фрагментов сайты взаимодействия с молекулами липидов. Для мономера гликофорина А наиболее ярко выраженный сайт связывания липидов соответствует интерфейсу его димеризации. Перераспределение связанных молекул липидов при формировании димера способствует стабилизации димерного состояния за счёт энтропийного вклада в свободную энергию ассоциации.

PDF ↗

Molecular Basis of Protein-Protein Interactions in Membranes: A Computational Investigation

2017 · CHAPTER · en

Plasmatic membranes contain high amount of membrane proteins. They perform vital functions of life, so any disruptions in their structure result in pathologies and diseases. Studies of these proteins with experimental methods are very complicated and expensive, as they require the membrane environment. Despite considerable progress achieved so far in methods of structure determination and property analysis, many computational methods are developing to predict the structural and dynamical parameters of proteins in membranes. Among the algorithms of modeling are the homology analysis, de novo structure prediction, molecular dynamics simulations and other. With growing computational capabilities, sophisticated techniques are developed taking into account more environmental factors. Combined approaches with different levels of approximation of intermolecular interactions are widely used. The major interest in studies of membrane proteins is focused on their transmembrane domains that are fundamental structural elements and are constituted by α-helices or helical bundles incorporated into lipid bilayer in most cases. Therefore, the fundamental problem of interaction of a pair of helices in membrane arises: the exact mechanism of this process is still not so clear. In place of the prevailing concept of dimerization motifs that states the importance of protein-protein contacts, a new model of the membrane as an adaptable lipid matrix is proposed. It states that biological membrane can adjust its properties around proteins and also modulates their activity. This mechanism of the mutual influence of two components is challenging modern computational methods of membrane model- ing because these systems are quite large and include many components to be treated accurately. Nowadays, investigations of the complex multi-component model systems become possible with modern methods of computational experiment.

PDF ↗

Выявление молекулярных основ взаимодействия белков в мембране с помощью компьютерного моделирования

2017 в печати · CHAPTER · ru

В главе 1.1 (Кузнецов, Ефремов) рассмотрены теоретические подходы к изучению мембранных белков (МБ), которые являются важнейшим компонентом плазматической мембраны клетки. Они выполняют жизненно важные функции, а нарушения в их работе приводят к развитию патологических состояний. Изучение МБ экспериментальными методами требует особых подходов и техник, поскольку для их функционирования необходимо сохранение мембранного окружения. Поэтому несмотря на значительный прогресс в экспериментальном изучении структуры и свойств МБ, для них разрабатывается множество теоретических методов предсказания пространственной организации и физико-химических параметров. Среди имеющихся на данный момент методов изучения мембранных белков in silico можно выделить ряд алгоритмов, основывающихся на моделировании по гомологии, а также методы предсказания структуры и свойств этих белков de novo. В связи с ростом вычислительных возможностей применяются все более сложные алгоритмы, позволяющие детально описывать поведение системы, либо принимающие во внимание большее число факторов. Широкое распространение получили комбинированные подходы, сочетающие в себе разные уровни описания свойств моделируемой системы. Наибольший интерес при изучении МБ представляют их трансмембранные домены (ТМД), сформированные в большинстве случаев α-спиралями и их пучками. На смену господствовавшей концепции аминокислотных мотивов димеризации, рассматривавшей, в первую очередь, белок-белковые контакты, приходит модель мембраны как адаптивной активной матрицы, способной в значительной степени подстраиваться под присутствующие в ней белки и модулировать их активность. Такой механизм взаимного влияния двух компонентов системы бросает вызов современным методам теоретического описания мембранных систем, поскольку требует учета большего числа параметров. К настоящему времени появилась возможность изучения сложных многокомпонентных модельных систем, ранее являвшихся недоступными для молекулярного моделирования. Современные технологии компьютерного эксперимента позволяют выявлять принципы белок-липидного взаимодействия в мембранах, а также описывать механизмы функционирования мембранных белков на молекулярном уровне.

PDF ↗

Молекулярное моделирование биомембран и их комплексов с трансмембранными α-спиралями белков

2017 · CHAPTER · ru

Методом молекулярной динамики (МД) проведен компьютерный анализ структурно-динамических параметров ряда трансмембранных (ТМ) α-спиральных сегментов белков, встроенных в гидратированные липидные бислои различного химического состава. В качестве объектов исследования выбраны мономеры ТМ спиралей нескольких рецепторных тирозинкиназ, отвечающих за клеточную сигнализацию, а также образуемые ими гомо- и гетеро-димеры. Установлено, что в ходе МД все типы ТМ-спиралей в целом сохраняют свою структуру независимо от мембранного окружения, причем наблюдается взаимная адаптация пептидов и мембранной среды.

PDF ↗

Cardiotoxins: functional role of local conformational changes

2017 · ARTICLE · en

Cardiotoxins (CTs) from snake venoms are a family of homologous highly basic proteins that have extended hydrophobic patterns on their molecular surfaces. CTs are folded into three β-structured loops stabilized by four disulfide bridges. Being well-structured in aqueous solution, most of these proteins are membrane-active, although the exact molecular mechanisms of CT-induced cell damage are still poorly understood. To elucidate the structure–function relationships in CTs, a detailed knowledge of their spatial organization and local conformational dynamics is required. Protein domain motions can be either derived from a set of experimental structures or generated via molecular dynamics (MD). At the same time, traditional clustering algorithms in the Cartesian coordinate space often fail to properly take into account the local large-scale dihedral angle transitions that occur in MD simulations. This is because such perturbations are usually offset by changes in the neighboring dihedrals, thus preserving the overall protein fold. States with a “locally perturbed” backbone were found in experimental 3D models of some globular proteins and have been shown to be functionally meaningful. In this work, the possibility of large-scale dihedral angle transitions in the course of long-term MD in explicit water was explored for three CTs with different membrane activities: CT 1, 2 (Naja oxiana) and CT A3 (Naja atra). Analysis of the MD-derived distributions of backbone torsion angles revealed several important common and specific features in the structural/dynamic behavior of these proteins. First, large-amplitude transitions were detected in some residues located in the functionally important loop I region. The K5/L6 pair of residues was found to induce a perturbation of the hydrophobic patterns on the molecular surface of CTs—reversible breaking of a large nonpolar zone (“bottom”) into two smaller ones and their subsequent association. Second, the characteristic sizes of these patterns perfectly coincided with the dimensions of the nonpolar zones on the surfaces of model two-component (zwitterionic/anionic) membranes. Taken together with experimental data on the CT-induced leakage of fluorescent dye from such membranes, these results allowed us to formulate a two-stage mechanism of CT–membrane binding. The principal finding of this study is that even local conformational dynamics of CTs can seriously affect their functional activity via a tuning of the membrane binding site − specific “hot spots” (like the K5/L6 pair) in the protein structure.

DOI ↗

Molecular Modeling of Biomembranes and Their Complexes With Protein Transmembrane α-Helices

2017 · CHAPTER · en

Helical segments are common structural elements of membrane proteins. Dimerization and oligomerization of transmembrane (TM) α-helices provides the framework for spatial structure formation and protein-protein interactions. The membrane itself also takes part in the protein functioning. There are some examples of the mutual influence of the lipid bilayer properties and embedded membrane proteins. This work aims at the detail investigation of protein-lipid interactions using model systems: TM peptides corresponding to native protein segments. Three peptides were considered corresponding to TM domains of human glycophorin A (GpA), epidermal growth factor receptor (EGFR) and proposed TM-segment of human neuraminidase-1 (Neu1). A computational analysis of structural and dynamical properties was performed using molecular dynamics method. Monomers of peptides were considered incorporated into hydrated lipid bilayers. It was confirmed, that all these TM peptides have stable helical conformation in lipid environment, and the mutual adaptation of peptides and membrane was observed. It was shown that incorporation of the peptide into membrane results in the modulation of local and mean structural properties of the bilayer. Each peptide interacts with lipid acyl chains having special binding sites on the surface of central part of α-helix that exist for at least 200 ns. However, lipid acyl chains substitute each other faster occupying the same site. The formation of a special pattern of protein-lipid interactions may modulate the association of TM domains of membrane proteins, so membrane environment should be considered when proposing new substances targeting cell receptors.

DOI ↗ PDF ↗

Central loop of non-conventional toxin WTX from Naja kaouthia is important for interaction with nicotinic acetylcholine receptors

2016 · ARTICLE · en

Highlights • Mutagenesis of non-conventional toxin WTX from Naja kaouthia is performed. • Activity of WTX and its mutants on muscle-type and α7-type of nAChRs was studied. • R31 and R32 from the loop II is important for binding to both types of receptors. • Modeling revealed the loop II entering into the orthosteric site of the α7 nAChRs. Abstract ‘Three-finger’ toxin WTX from Naja kaouthia interacts with nicotinic and muscarinic acetylcholine receptors (nAChRs and mAChRs). Mutagenesis and competition experiments with 125I-α-bungarotoxin revealed that Arg31 and Arg32 residues from the WTX loop II are important for binding to Torpedo californica and human α7 nAChRs. Computer modeling suggested that loop II occupies the orthosteric binding site at α7 nAChR. The similar toxin interface was previously described as a major determinant of allosteric interactions with mAChRs.

DOI ↗

Secreted Isoform of Human Lynx1 (SLURP-2): Spatial Structure and Pharmacology of Interactions with Different Types of Acetylcholine Receptors

2016 · ARTICLE · en

Human-secreted Ly-6/uPAR-related protein-2 (SLURP-2) regulates the growth and differentiation of epithelial cells. Previously, the auto/paracrine activity of SLURP-2 was considered to be mediated via its interaction with the α3β2 subtype of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Here, we describe the structure and pharmacology of a recombinant analogue of SLURP-2. Nuclear magnetic resonance spectroscopy revealed a three-finger' fold of SLURP-2 with a conserved β-structural core and three protruding loops. Affinity purification using cortical extracts revealed that SLURP-2 could interact with the α3, α4, α5, α7, β2, and β4 nAChR subunits, revealing its broader pharmacological profile. SLURP-2 inhibits acetylcholine-evoked currents at α4β2 and α3β2-nAChRs (IC 50 ∼0.17 and >3 μM, respectively) expressed in Xenopus oocytes. In contrast, at α7-nAChRs, SLURP-2 significantly enhances acetylcholine-evoked currents at concentrations

DOI ↗

Курсы (4)