Попцова Мария Сергеевна

Analysis of Cell Interactions between Tumour and Microenvironment

2023 · CHAPTER · en

Полигенная оценка риска с помощью моделей глубинного обучения

2023 · CHAPTER · ru

В данной работы было показано, что использование нелинейных моделей, в частности методов глубинного обучения, может заметно улучшить полигенную оценку риска некоторых видов заболеваний, в первую очередь высоко ассоциированных с эпистазом.

High-throughput computational design of protein binders for complex targets using deep learning models

2023 · CHAPTER · en

Методы компьютерного проектирования белков изменили структурную биоинформатику, преодолев множество экспериментальных ограничений. Ранее для создания связывающих белков использовались экспериментальные методы, такие как направленная эволюция. Многие достижения в компьютерном дизайне белков позволили создавать связывающие вещества de novo исключительно на основе информации о целевой структуре и последовательности. Однако, несмотря на недавний прогресс, разработка белковых связующих de novo по-прежнему представляет трудности, поскольку средний показатель успешности экспериментальных испытаний остается относительно низким (1). Подходы глубокого обучения показали себя многообещающими в решении этой проблемы, особенно после успеха модели AlphaFold в задаче предсказания структуры белка (2). Целью данного исследования является объединение множества различных подходов геометрических и генеративных нейронных сетей в единый полуавтоматический конвейер для разработки белковых связующих. Предлагаемый конвейер включает в себя методы структурного анализа и прогнозирования интерфейса связывания, генерацию основной цепи связывания и последовательности, а также модель AlphaFold 2 в качестве основного инструмента для проверки. Во многих исследованиях аналогичные методы применялись для создания связующих для хорошо известных белков-мишеней, некоторые из которых могут иметь ограниченную геометрическую сложность. Однако в данном конкретном случае конвейер применяется к более сложным ландшафтам крупных белковых комплексов. Мы создаем несколько сотен проектов, изображаем плюсы и минусы различных подходов к созданию связующих, оцениваем их производительность и потребление вычислительных ресурсов. Разработанный подход может служить основой для высокопроизводительного проектирования кремниевых связующих, а также эталонным тестом для аналогичных инструментов проектирования белков.

Detection of non-coding variants in regulatory elements in patients with early atherosclerosis based on whole genome sequencing data

2023 · CHAPTER · en

Программный комплекс для предсказания функциональных элементов генома методами глубинного обучения с использованием омиксных данных

2023 · CHAPTER · ru

Одной из важных задач геномики и молекулярной биологии состоит в предсказании расположения геномных функциональных элементов (ГФЭ), которые играют важную роль в работе и регуляции геномных и клеточных процессов, но для которых экспериментальные данных либо неполные, либо отсутствуют. Данная задача в настоящее время наиболее эффективно решается методами глубинного обучения на основе информации из доступных полногеномных экспериментов молекулярной биологии. Однако разработка и обучение глубинных нейросетевых моделей и обработка больших данных экспериментов технологий секвенирования требует специальных технических знаний и умений. Разработанный программный комплекс решает задачу предсказания широкого класса геномных функциональных элементов с использованием глубинных нейросетевых моделей разных типов архитектур на основе омиксных данных. Программный комплекс предназначен для пользователей, не обладающих глубокими навыками программирования и/или не имеющего опыта применения алгоритмов искусственного интеллекта. Система также позволяет унифицировать и упростить процесс разработки. Основной функционал данной системы заключается в возможности использовать различные типы нейронных сетей: сверточные, рекуррентные, гибридные сверточно-рекуррентные, генеративно-состязательные и графовые, а также нейронные сети типа трансформер. Система реализует полногеномную аннотацию анализируемого ГФЭ с помощью нейросетевой модели, обученной на основе экспериментальных данных расположения этого ГФЭ в отдельных участках генома, а также других омиксных данных, загружаемых пользователем с помощью специально разработанного программного модуля. Предполагается, что разработанная система будет полезна широкому кругу пользователей для решения научных и прикладных задач геномики и молекулярной биологии.

Biomarkers study to improve Machine Learning prediction of long-term risk of myocardial infarction, stroke, and cardiac death

2023 · CHAPTER · en

ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis

2022 · ARTICLE · en

Only a small proportion of patients with cancer show lasting responses to immune checkpoint blockade (ICB)-based monotherapies. The RNA-editing enzyme ADAR1 is an emerging determinant of resistance to ICB therapy and prevents ICB responsiveness by repressing immunogenic double-stranded RNAs (dsRNAs), such as those arising from the dysregulated expression of endogenous retroviral elements (EREs)1,2,3,4. These dsRNAs trigger an interferon-dependent antitumour response by activating A-form dsRNA (A-RNA)-sensing proteins such as MDA-5 and PKR5. Here we show that ADAR1 also prevents the accrual of endogenous Z-form dsRNA elements (Z-RNAs), which were enriched in the 3′ untranslated regions of interferon-stimulated mRNAs. Depletion or mutation of ADAR1 resulted in Z-RNA accumulation and activation of the Z-RNA sensor ZBP1, which culminated in RIPK3-mediated necroptosis. As no clinically viable ADAR1 inhibitors currently exist, we searched for a compound that can override the requirement for ADAR1 inhibition and directly activate ZBP1. We identified a small molecule, the curaxin CBL0137, which potently activates ZBP1 by triggering Z-DNA formation in cells. CBL0137 induced ZBP1-dependent necroptosis in cancer-associated fibroblasts and reversed ICB unresponsiveness in mouse models of melanoma. Collectively, these results demonstrate that ADAR1 represses endogenous Z-RNAs and identifies ZBP1-mediated necroptosis as a new determinant of tumour immunogenicity masked by ADAR1. Therapeutic activation of ZBP1-induced necroptosis provides a readily translatable avenue for rekindling the immune responsiveness of ICB-resistant human cancers.

Mono a Mano: ZBP1’s Love–Hate Relationship with the Kissing Virus

2022 · ARTICLE · en

Z-DNA binding protein (ZBP1) very much represents the nuclear option. By initiating inflammatory cell death (ICD), ZBP1 activates host defenses to destroy infectious threats. ZBP1 is also able to induce noninflammatory regulated cell death via apoptosis (RCD). ZBP1 senses the presence of left-handed Z-DNA and Z-RNA (ZNA), including that formed by expression of endogenous retroelements. Viruses such as the Epstein–Barr “kissing virus” inhibit ICD, RCD and other cell death signaling pathways to produce persistent infection. EBV undergoes lytic replication in plasma cells, which maintain detectable levels of basal ZBP1 expression, leading us to suggest a new role for ZBP1 in maintaining EBV latency, one of benefit for both host and virus. We provide an overview of the pathways that are involved in establishing latent infection, including those regulated by MYC and NF-κB. We describe and provide a synthesis of the evidence supporting a role for ZNA in these pathways, highlighting the positive and negative selection of ZNA forming sequences in the EBV genome that underscores the coadaptation of host and virus. Instead of a fight to the death, a state of détente now exists where persistent infection by the virus is tolerated by the host, while disease outcomes such as death, autoimmunity and cancer are minimized. Based on these new insights, we propose actionable therapeutic approaches to unhost EBV. © 2022 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland.

Z-RNA and the Flipside of the SARS Nsp13 Helicase: Is There a Role for Flipons in Coronavirus-Induced Pathology?

2022 · ARTICLE · en

We present evidence suggesting that the severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus non-structural protein 13 (Nsp13) modulates the Z-RNA dependent regulated cell death pathways. We show that Z-prone sequences [called flipons] exist in coronavirus and provide a signature (Z-sig) that enables identification of the animal viruses from which the human pathogens arose. We also identify a potential RIP Homology Interaction Motif (RHIM) in the helicase Nsp13 that resembles those present in proteins that initiate Z-RNA-dependent cell death through interactions with the Z-RNA sensor protein ZBP1. These two observations allow us to suggest a model in which Nsp13 down regulates Z-RNA activated innate immunity by two distinct mechanisms. The first involves a novel ATP-independent Z-flipon helicase (flipase) activity in Nsp13 that differs from that of canonical A-RNA helicases. This flipase prevents formation of Z-RNAs that would otherwise activate cell death pathways. The second mechanism likely inhibits the interactions between ZBP1 and the Receptor Interacting Proteins Kinases RIPK1 and RIPK3 by targeting their RHIM domains. Together the described Nsp13 RHIM and flipase activities have the potential to alter the host response to coronaviruses and impact the design of drugs targeting the Nsp13 protein. The Z-sig and RHIM domains may provide a way of identifying previously uncharacterized viruses that are potentially pathogenic for humans. Copyright © 2022 Herbert and Poptsova.

Mono a Mano: ZBP1’s Love–Hate Relationship with the Kissing Virus

2022 · ARTICLE · en

Z-DNA binding protein (ZBP1) very much represents the nuclear option. By initiating inflammatory cell death (ICD), ZBP1 activates host defenses to destroy infectious threats. ZBP1 is also able to induce noninflammatory regulated cell death via apoptosis (RCD). ZBP1 senses the presence of left-handed Z-DNA and Z-RNA (ZNA), including that formed by expression of endogenous retroelements. Viruses such as the Epstein–Barr “kissing virus” inhibit ICD, RCD and other cell death signaling pathways to produce persistent infection. EBV undergoes lytic replication in plasma cells, which maintain detectable levels of basal ZBP1 expression, leading us to suggest a new role for ZBP1 in maintaining EBV latency, one of benefit for both host and virus. We provide an overview of the pathways that are involved in establishing latent infection, including those regulated by MYC and NF-κB. We describe and provide a synthesis of the evidence supporting a role for ZNA in these pathways, highlighting the positive and negative selection of ZNA forming sequences in the EBV genome that underscores the coadaptation of host and virus. Instead of a fight to the death, a state of détente now exists where persistent infection by the virus is tolerated by the host, while disease outcomes such as death, autoimmunity and cancer are minimized. Based on these new insights, we propose actionable therapeutic approaches to unhost EBV.